通告丨《已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则》发布（下）

四、中药生产工艺变更研究及申报资料要求

（一）Ⅰ类变更研究及申报资料要求

1．品种概述

（1）申报品种获准上市的信息，包括规格、批准文号、批准时间、执行标准、有效期，以及历次补充申请及最近一次再注册的情况等内容。

（2）简述变更事项

若非首次申报且未被批准，应简述未获批准的原因。如在工艺变更的同时有关联变更，应说明关联变更的情况。

2．变更内容及变更理由

以文字描述的方式说明变更前、后生产工艺过程。以文字描述或列表的方式提供各步骤的主要变化（包括批量、设备、生产方式方法、工艺参数、辅料种类及用量等的变化）及原因。应同时说明关联变更的具体事项和理由，提供制剂处方、药品规格等信息，明确说明制剂处方、药品规格是否发生变更。

3．生产工艺变更研究

（1）变更的合理性评价和风险分析

基于具体问题具体分析的原则对变更内容进行风险分析。分析变更对药品质量的影响，确定变更的合理性和变更风险。

（2）变更研究

①生产工艺

完整描述变更后的生产工艺及主要工艺参数。

②工艺研究

结合变更情况，简述生产工艺的选择依据和优化过程。列出相应的工艺步骤及主要工艺参数控制范围，并提供详细的工艺路线、工艺方法、工艺参数界定，或辅料种类和用量筛选的研究资料。如果涉及中间体质控的变更，应列出相关中间体的控制标准。涉及辅料变更的，应列出辅料的来源、级别、质量标准，重点列出变更后新增辅料的详细信息；对于特殊的辅料，应说明安全应用限度及其依据。

③生产工艺验证和中试生产数据

结合变更情况，简述生产工艺验证情况。如果仅涉及到生产工艺的局部变更，可重点对变更内容进行研究和验证；如果涉及到生产工艺的整体变更，应对完整的生产工艺进行研究和验证。

提供3批能够代表生产实际情况的中试研究数据，包括批号、投料量、半成品量、辅料量、成品量、成品率等。

（3）药品标准和质量研究

①药品标准

提供药品药品标准草案及起草说明，说明各质控项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据，未纳入标准项目的考虑及确定依据，说明此次有无因生产工艺变更所导致的关联变更项目。

对原执行标准/拟定标准是否符合现行技术要求进行评价，如不符合现行要求应进行系统的方法学研究和标准修订。

②质量研究

提供质量研究工作的试验资料及文献资料，应包括药品标准变更项目的方法学研究和验证研究资料、未列入药品标准项目的方法学研究和验证研究资料等。应对进行的验证工作能否支持检测方法的可行性进行自我评价。

③质量对比研究

一般情况下，应提供变更所涉及的生产工序质量控制指标的比较研究资料，以及拟变更工艺样品与原生产工艺样品药品标准中质量控制指标的比较研究资料。必要时，还应根据变更具体情况、剂型特性和药物性质，视情况增加适当的检测项目（如指纹图谱、溶出度、生物活性检测等），以全面反映工艺变更前后样品质量的一致性。

（4）批检验报告

提供三个连续批次的检验报告，应提供样品的批号、生产时间、地点、批量等信息。并给出变更前三批样品的数据资料，对关键指标进行列表对比。

（5）稳定性研究

一般应对3批变更后样品进行3—6个月加速及长期留样考察，以文字或列表的方式提供与变更前样品的稳定性比较研究情况。对关键项目，如含量等，应列出具体检测数据，比较其变化趋势。

提供变更后样品的内包装材料、贮藏条件、有效期，并结合变更后样品的稳定性研究情况、变更前后样品的稳定性比较研究情况、已上市产品的贮藏条件和有效期等，说明变更后样品的内包装材料、贮藏条件、有效期的确定依据。

（二）Ⅱ类变更研究及申报资料要求

此类变更，除上述Ⅰ类变更相关工作外，还应进行以下工作：

1．根据需要提供药理毒理试验资料。

2．临床试验或生物等效性研究比较资料。

（三）Ⅲ类变更研究及申报资料要求

此类变更一般需进行全面的研究和验证工作，研究工作可按照本要求总体考虑中阐述的基本思路和方法进行，除上述Ⅰ类变更相关工作外，尚需根据需要进行以下工作以证明变更对药品质量不会产生负面影响，包括：

1．相关的药理毒理试验研究。

2．Ⅱ、Ⅲ期临床试验或生物等效性研究。

注1：大毒药材是指国务院《医疗用毒性药品管理办法》（1988年）公布的28种毒性药材和国家及地方药材标准中标注为大毒（或剧毒）的药材。

注2：有毒药材是指国家及地方药材标准中标注为有毒的药材。

参考文献

1.《已上市中药变更研究的技术指导原则（一）》

2.《中药、天然药物原料的前处理技术指导原则》

3.《中药、天然药物提取纯化研究技术指导原则》

4.《中药、天然药物制剂研究技术指导原则》

5.《中药、天然药物中试研究技术指导原则》

6.《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》

7.《中药辐照灭菌技术指导原则》

 作者：国家食品药品监督管理总局　来源：转载